|
ئىت باش مايمۇن ئالدى مېڭىسىنىڭ تۆرەلمە مەزگىلىدىكى ئۆسۈشىنىڭ توسقۇنلۇققا ئۇچراپ
مەڭگۈلۈك پروگراممىلىنىشىنىڭ ئېپىگېنتىكىلىق مېخانىزملىرى
تۇرسۇنجان نۇرمەمەت
تەپسىلىي نىشانلىرى: ئالدى مېڭە (PFC) مەسىلە ھەل قىلىش ۋە مۇرەككەپ ئەقلىي ئىقتىدار قاتارلىق ئىنتايىن مۇھىم فۇنكىسىيەلەرنى ئىلىپ بارىدىغان مېڭە رايونى بولغاچقا مېڭە پۈرۈلمىلىرى تەبىقىسىدا ئەڭ يۇقىرى ئورۇنغا ئىگە بولۇشقا مۇناسىپ. ئادەم ۋە ئادەمدىن باشقا پىرىماتلار (مايمۇنسىمانلار) دا، ئالدى مېڭە تاكى قورامىغا يەتكەن دەۋرىگە قەدەم قويغۇچە بولغان ئارىلىققىچە تولۇق پىشىپ يېتىلىپ بولالمايدۇ [1]. ئەمما، PFC بېسىم ئىلىپ كىلىدىغان ئەجەللىك ئاقىۋەتلەرگە قارىتا ئەڭ سەزگۈر بولغان مېڭە رايونى بولۇپ، يېتىلىش جەريانىدا بېسىمغا دۇچ كەلگەندە ئېپىگېنتىكىلىق (ئىزاھات 1 گە قارالسۇن) كونتىرول ئارقىلىق گېن ئىپادىلىنىپ چىقىشىنى مەڭگۈللۈككە ئۆزگەرتىدۇ، بولۇپمۇ بېسىمغا يوللۇققان مەزگىل ھامىلە دەۋرى ۋە تۇغۇتتىن كىيىنكى دەسلەپكى يېتىلىش مەزگىللىرىگە توغرا كەلسە بۇ تەسىر تېخىمۇ زور بولىدۇ [2]. شۇنىڭ ئۈچۈن ئوزۇقلۇق بېسىمى ئالدى مېڭىنىڭ نورمال يېتىلىشىگە كۆرۈنەرلىك خەۋىپ ئىلىپ كىلىدۇ، ئەمما ئانا ھامىلدارلىق مەزگىلىدە ئوزۇقلۇق يېتىشمەسلىكنىڭ مېڭە يېتىلىشىگە بولغان تەسىرى ۋە شۇنىڭدىن كىلىپ چىققان قورامىغا يەتكەن مېڭە ئىقتىدارىغا بولغان پاسسىپ تەسىرى توغرىسىدا ئاساسەن ھېچقانداق تەتقىقاتلار ئىلىپ بېرىلمىغان. غەرب دۇنياسىدىكى بىر قىسىم ئىجتىمائىي كىشىلەر توپلىرى ئارىسىدا 20% كە يېقىن بوۋاقلار بالياتقۇدا ئۆسۈشى توسقۇنلۇققا ئۇچرىغان بوۋاقلار بولۇپ ھېسابلىنىدۇ [3]. بالياتقۇدا ئۆسۈشى توسقۇنلۇققا ئۇچراش (IUGR) زور دەرىجىدىكى بوۋاقلاردىكى كەمتۈكلۈك ۋە ئۆلۈمنىڭ سەۋەبى بولۇپ، بۇ ئىنسانلاردىكى كۆپ مىقداردىكى ئېپمىدىئولوگىيىلىك (تارقىلىشچان كېسەللىك ئىلىمى) تەتقىقاتلاردا كۆرسىتىپ بېرىلگەن [4]. «نېدىرلاندىيە ئاچارچىلىق قىشى» (Dutch Hunger Winter) مەزگىلىدە تۇغۇلغان بالىلارنىڭ قىلمىش بىنورماللىقىنى ئۆز ئىچىگە ئالغان سانسىز كېسەللەرگە گىرىپتار بولۇش نېسبىتىنىڭ ئالاھىدە يۇقىرى بولۇشى بۇ نۇقتىنى كۈچلۈك ئاساس بىلەن تەمىنلەيدۇ [5، 6]. 2004-يىلىدىكى كۆزىتىشلەر ئانا ھامىلدارلىق مەزگىلىدىكى ئوزۇقلۇق يېتىشمەسلىكنىڭ قايسى دەرىجىگە بارغانلىغىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ: مۇشۇ يىلى دۇنيادا 852 مىليون كىشى يېمەكلىك يېتىشمەسلىكنى بېشىدىن ئۆتكۈزگەن بولۇپ بۇ سانسىزلىغان تۇغۇتلۇق ئانىلار ۋە بوۋاقلارنىڭ ئوزۇقلۇق يېتىشمەسلىك تەھدىتىگە ئۇچرىغانلىقىنى بىلدۈرىدۇ [7، 8].
دوكتور نىتەنيىلز (Dr. Nathanielsz) ۋە كوكىس (Dr. Cox) لار (ئىزاھات 2 گە قارالسۇن) ئىلگىرى تۆرەلمە يېتىلىش مەزگىلىدە ئوزۇقلۇقى يېتىشمىگەن ئىت باش مايمۇن ئىنسان ئەمەس پىرىمات مودىلىنى بارلىققا كەلتۈرگەن بولۇپ (ئانا ئوزۇقلۇقى نورمالدىن 30% ئازايتىلغان، MNR)، بۇ مودىل ئارقىلىق كېمەيتىلگەن ئوزۇقلۇقنىڭ پىرىمات تۆرەلمە مېڭىسى يېتىلىشىگە، بولۇپمۇ ئالدى مېڭە يېتىلىشىگە بولغان تەسىرىنى تەكشۈرۈشنى مەقسەت قىلغان. بۇ مودىل تۆرەلمە يېتىلىشنىڭ توسقۇنلۇققا ئۇچرىشى (IUGR) نى كەلتۈرۈپ چىقىرىدۇ [9]. ئۇلار ئوزۇقلۇق كەمچىل بولۇش (MNR) نىڭ ھامىلدارلىقنىڭ ئوتتۇرا باسقۇچىدىكى ئالدى مېڭە يېتىلىشىگە زور قالايمىقانچىلىقلارنى ئىلىپ كىلىدىغانلىقىنى كۆرسىتىپ بەرگەن؛ ئەمما ھامىلدارلىقنىڭ ئاخىرقى مەزگىلىدە قانداق ئۆزگىرىشلەر يۈز بېرىدىغانلىقى ۋە بۇ تەسىرلەرنى كەلتۈرۈپ چىقارغۇچى مولىكۇلالىق مېخانىزىملار تېخى ئېنىقلانمىغان. مەزكۇر تەتقىقات پىلانىنىڭ مەركىزى ئىلمىي پەرىزى بولسا: ھامىلدارلىق مەزگىلىدىكى ئانىلاردىكى ئوزۇقلۇق كەمچىللىكى گېنلارنىڭ نۇسخىلىنىشى ۋە تەرجىمە قىلىنىشى جەريانىدىكى سېگناللاش سىستىمىلىرىنىڭ ئېپىگېنتىكىلىق ئۇسۇلدا ئۆزگەرتىلىشى بىلەن تۆرەلمە مېڭە تەرەققىياتنىڭ نورمال ترويىكتورىيىسىنى ئۆزگەرتىدۇ. بۇ ئىلمىي پەرەزنىڭ توغرا-خاتالىقىنى بېكتىدىغان مەزكۇر تەتقىقات تېمىسىنىڭ تاماملىنىشى كەلگۈسىدىكى تەتقىقاتلىرىمىزدا تۆرەلمە مېڭىسىدىكى تەسىرنىڭ چوڭلار دەۋرىگىچە داۋاملىشىدىغانلىقى ۋە قېرىش مەزگىلىدە ئەقلىي ئىقتىدارنىڭ تۆۋەنلىشىگە بولغان تەسىرىنى تەتقىق قىلىشىمىزغا يول ئېچىپ بېرىدۇ. بۇ پەرەز تۆۋەندىكى 3 تەپسىلىي نىشان ئارقىلىق ئېنىقلنىدۇ.
ئىزاھات 1: ئېپىگېنتىكا بولسا گېنتىكا ئىلىمىنىڭ 2000-يىلىدىن بۇيان ئەڭ تېز تەرەققىي قىلىۋاتقان بىر تارماق پېنى بولۇپ، ئاساسلىقى مۇھىت ئامىللىرىنىڭ ئېرسىي ماددا بولغان DNA كودىنى ئۆزگەرتمەي، بەلكى مۇھىتنىڭ تەسىرى بىلەن گېن كودلايدىغان DNA تۈزۈلۈشى، ئورىلىشى ۋە ئاقسىلغا تەرجىمە قىلىنىشى جەريانىدا خېمىيىلىك ئۆزگەرتىشلەرنى قوشۇش ئارقىلىق گېن ئىپادىلىنىپ چىقىش تىپىنى ئۆزگەرتىدىغان ھادېسىنى تەتقىق قىلىدىغان پەندۇر. قىسقىسى، ئېپىگېنتىكا بىزگە مۇھىتنىڭ قانداق قىلىپ گېن ئىپادىلىنىشنى ئۆزگەرتەلەيدىغانلىقىنى چۈشەندۈرۈپ بېرىدىغان يېڭى تەتقىقات ساھەسىدىن ئىبارەت.
ئىزاھات 2: بۇ يەردە تىلغا ئېلىنغان ئىككى دوكتور مەن ئىشلەيدىغان تەجىرىبخانىدىكى ئاساسلىق ئىككى پىروفىسور بولۇپ، ئۇلار ئىككىسى مېنىڭ تەتقىقاتىمنى مەبلەغ بىلەن تەمىنلەيدۇ ۋە مېنىڭ تەتقىقاتلىرىمنىڭ غەلبىلىك تاماملىنىشىدا يېتەكچىلىك رول ئوينايدۇ. دوكتور پىتىر نىتەنىيلز بىر تۆرەلمە ۋە بوۋاق فىزىئولوگىيە ئالىمى بولۇپ ئۇ ئەنگىلىيە كامبىرىج ئۇنىۋېرستېتىدا دوكتورلۇق ۋە دوختۇرلۇق ئۇنۋانلىرىغا ئېرىشكەن. ئىلگىرى كىيىن بىلەن ئەنگىلىيە كامبىرىج ئۇنىۋېرستېتى، ئامېرىكا كورنېل ئۇنىۋېرستېتى، ئامېرىكا كالىفورنىيە ئۇنىۋېرستېتى-لوس ئانجىلىس، نىيۇيورك ئۇنىۋېرستېتى قاتارلىق دۇنياۋى مەشھۇر ئۇنىۋېرستېتلاردا پىروفىسور بولۇپ ئىشلەپ، 2003-يىلىدىن باشلاپ تېكساس ئۇنىۋېرستېتى ساغلاملىق پەنلىرى مەركىزىگە مەڭگۈلۈك پىروفىسور سۈپىتىدە تەكلىپ قىلىنغان. ئۇ تۆرەلمە يېتىلىش تەتقىقاتىدا دۇنيادا ئالدىنقى قاتاردا تۇرىدىغان ئالىم بولۇپ، ئۇ ھازىرغىچە 500 پارچىدىن كۆپ ئىلمىي ماقالە ئېلان قىلغان ۋە تۆرەلمە يېتىلىشىگە دائىر 2 پارچە كىتاب يېزىپ نەشىر قىلغان. ئۇ ھازىر 75 ياشقا كىرگەن بولسىمۇ بۇ يىل 2-ئايدا 5-يىللىق 16 مىليون دوللارلىق بىر تەتقىقات مەبلىغىگە ئېرىشكەن بولۇپ، ئۆمرىنىڭ ئاخىرىغىچە ئەڭ زور تىرىشچانلىق كۆرسىتىپ ئۆزى باشلىغان ۋە يېتەكچىلىق قىلىۋاتقان بۇ ساھەگە ئۆزىنىڭ ئۆچمەس تۆھپىسىنى قوشۇشنى ئويلاپ داۋاملىق تەتقىقات بىلەن شۇغۇللانماقتا. مەن ئۆتكەن يىلى دوكتورلۇقنى پۈتتۈرۈش ھارپىسىدا فىلورىدا شىتاتىدىكى بىر ئىلمىي يېغىندا دوكلات بەرگىنمدە ماڭا دېققىتى چۈشۈپ مېنىڭ ئوقۇش پۈتتۈرىدىغانلىقىمنى دوكتور يىتەكچىم سىتىۋىن فوردتىن سۈرۈشتە قىلىپ بىلگەن ۋە مېنى تاماققا تەكلىپ قىلىپ يېنىغا بېرىشىمنى قاتتىق تەلەپ قىلىپ تۇرۋالغان. مەن ئۇ قىلىۋاتقان تەتقىقات ساھەسىگە ناھايىتى قىزىقىدىغانلىقىم ئۈچۈن گەرچە كولۇمبىيە ئۇنىۋېرستېتىدەك مىدىتسىنا ساھەسىدە ئاساسەن خارۋارد بىلەن ئوخشاش ئورۇندا تۇرىدىغان داڭلىق ئۇنىۋېرستېتنىڭ خىزمەت تەكلىپىنىمۇ رەت قىلىپ ئۇنىڭ تەجىرىبخانىسىنى تاللىغان (باشقا بىر قىسىم سەۋەبلەرمۇ بار ئەلۋەتتە).
دوكتور لورا كوكىسقا كەلسەك، ئۇ مەن بۇ قېتىم يۆتكىلىپ كەلگەن تېكساس بىئو-مېدىتسىنا ئىنىستىتۇتىنىڭ گېنىتىكا ئالىم بولۇپ، مېنىڭ يەنە بىر مۇھىم يىتەكچىم چۈنكى مەن ھازىر ئۇنىڭ تەجىرىبخانىسىغا يۆتكىلىپ كەلدىم. دوكتور كوكىس ئىككىنچى ئەۋلاد گېن تېخنىكىسى مۇتەخەسىسى بولۇپ، بۇ جەھەتتە دۇنيادا ئالدىنقى قاتاردىكى ئالىملاردىن بولۇپ سانىلىدۇ. مەن مۇشۇ ئىككەيلەندەك دۇنياغا داڭلىق ئالىملارنىڭ شاگىرىتى بولالىغانلىقىمدىن ناھايىتى پەخىرلىنىمەن. ئەڭ مۇھىمى ئۇلار ماڭا ھەقىقىي تۈردە كۆيۈنىدىغان، مەندىن پەقەت ئىشلەشنى تەلەپ قىلىش ئەمەس، بەلكى ماڭا مۇستەقىل ئالىم بولۇشنى ئۆگىتىش ۋە مەن بىلەن ھەمكارلىقنى ئاساس قىلىدىغان، ماڭا تەتقىقات بوشلۇقى بېرىدىغان ۋە ھەر قانداق مەن ئويلاپ تاپقان ئىلمىي تەتقىقات پىلانلىرىنى مەبلەغ بىلەن قوللايدىغان، مېنىڭ كەلگۈسى نىشانلىرىمنى ئەمەلگە ئاشۇرۇشۇمغا ئەڭ زور چەكتە ياردەم قىلىشنى خالايدىغان ۋە مېنى ئەتىۋارلايدىغان ئۇستازلاردىن بولغانلىقى ئۈچۈن مەن ئۇلاردىن خوش ۋە ئۇلاردىن چەكسىز پەخىرلىنىمەن.
ئەسلى نۇسخىسى:
Epigenetic mechanisms of fetal programming of the IUGR baboon brain prefrontal cortex
SPECIFIC AIMS: The prefrontal cortex (PFC) of the brain represents the highest level of cortical hierarchy due to its important role in higher order problem solving and complex cognition. In both humans and non-human primates, the PFC does not attain full maturity until early adulthood [1]. However, the PFC is also the most sensitive region in the brain to the detrimental effects of stress exposure leading to changes in cortical gene expression through epigenetic regulation, especially during the transition from prenatal to postnatal development [2]. Thus, nutritional stress may pose significant risks for proper development of the PFC, but little is known about the impact of reduced maternal nutrient availability on fetal brain development and subsequent brain function in adulthood. In the western world in some groups of society up to 20% of babies are intrauterine growth restricted (IUGR) [3]. IUGR is responsible for much neonatal mortality and morbidity and as shown by human epidemiological studies such as the Dutch Hunger Winter [4] increased predisposition to many chronic diseases including behavioral disorders [5,6]. The extent of the problem with maternal nutrition in pregnancy is shown by the observation that in 2004, a total of 852 million people worldwide experienced food insecurity exposing millions of pregnant women and children to decreased nutrient availability [7,8].
Drs. Nathanielsz and Cox have previously developed a baboon nonhuman primate (NHP) model of decreased nutrient availability during fetal development (30% global maternal nutrient reduction, MNR) to evaluate the impact of reduced nutrient availability on primate fetal brain development with a particular emphasis on the PFC. This model leads to IUGR [9]. They reported [10] that MNR induced major cerebral developmental disturbances at mid gestation (0.5 gestation - G); however, the impact of MNR at late gestation (0.9G), as well as the mechanisms mediating these effects have not been determined. The central hypothesis of this project is that IUGR alters fetal brain developmental trajectories in late gestation via epigenetic regulation of transcriptional and translational signaling pathways. Completion of studies to address this hypothesis will allow us to address in future studies the hypothesis that fetal effects persist into adulthood and impact cognition during aging. (The 30% MNR used in this model will be referred to as IUGR throughout this proposal for consistency purposes).
There are three specific aims to address my hypothesis.
1. Fuster JM: The prefrontal cortex--an update: time is of the essence. Neuron 2001;30:319-333
2. Arnsten AF: Stress signalling pathways that impair prefrontal cortex structure and function. Nat Rev Neurosci 2009;10:410-422
3. Webster, S. N. (2009), Creasy & Resnik's Maternal– Fetal Medicine: Principles and Practice, 6th edition. The Obstetrician & Gynaecologist, 11: 294. doi: 10.1576/toag.11.4.294b.27538
4. Hart N: Famine, maternal nutrition and infant mortality: a re-examination of the Dutch hunger winter. Popul Stud (Camb) 1993;47:27-46
5. Roseboom TJ, van der Meulen JH, Ravelli AC, Osmond C, Barker DJ, Bleker OP: Effects of prenatal exposure to the Dutch famine on adult disease in later life: an overview. Mol Cell Endocrinol 2001;185:93-98
6. Somel M, Liu X, Tang L, Yan Z, Hu H, Guo S, Jiang X, Zhang X, Xu G, Xie G, Li N, Hu Y, Chen W, Pääbo S, Khaitovich P: MicroRNA-driven developmental remodeling in the brain distinguishes humans from other primates. PLoS Biol 2011;9:e1001214
7. Food and Agriculture Organization of the United Nations (2004). The State of Food Insecurity in the World (Food and Agriculture Organization of the United Nations, Rome).
8. Black RE, Allen LH, Bhutta ZA, Caulfield LE, de Onis M, Ezzati M, Mathers C, Rivera J, Group MaCUS: Maternal and child undernutrition: global and regional exposures and health consequences. Lancet 2008;371:243-260
9. McDonald TJ, Nijland MJ, Nathanielsz PW: The insulin-like growth factor system and the fetal brain: effects of poor maternal nutrition. Rev Endocr Metab Disord 2007;8:71-84
10. Antonow-Schlorke I, Schwab M, Cox LA, Li C, Stuchlik K, Witte OW, Nathanielsz PW, McDonald TJ: Vulnerability of the fetal primate brain to moderate reduction in maternal global nutrient availability. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:3011-3016
مانا يۇقىرىقىسى مەن قىلىۋاتقان تەتقىقاتنىڭ كىچىككىنە ئارقا كۆرۈنۈشى، باشقا قىسىملىرى مەخپىي تۇتۇلۇشى زۆرۈر بولغان مەزمۇن بولغاچقا ھازىرچە ئاشكارلىيالمەيمەن. بۇ تەتقىقاتىمدىن مەن ئاللىقاچان تۇنجى ماقالەمنى يېزىپ پۈتتۈرۈش ئالدىدا تۇرۋاتىمەن، تولىمۇ ھاياجانلىنارلىق نەتىجىلەر چىقتى. ئېلان قىلىنغاندا سىلەر بىلە تەپسىلاتىنى ئاممىباپ تىلدا ئورتاقلىشارمەن. بەلكىم بۇندىن كىيىن تورداشلار بىلەن ئۇنچىۋالا كۆپ پىكىرلىشىپ تۇرالماسلىقىم مۇمكىن، ئەمما ئاستا بولسىمۇ يېزىۋاتقان بىر قىسىم سەرگۈزەشتىلىرىمنى سىلەر بىلەن داۋاملىق ئورتاقلىشىشتىن ۋاز كەچمەيمەن. مېنىڭ تەتقىقاتلىرىم توغرىسىدا سوئالىڭلار بولسا قالدۇرۇپ قويساڭلار بولىدۇ، ۋاقتىم چىققاندا سەل كېچىكىپ بولسىمۇ جاۋاپ قايتۇرىمەن.
ھەممىڭلارغا سالام يوللاپ،
مۇنبەردىشىڭلار بىلگەجان
|
|